Nature Immunology：西湖大学董晨院士团队鉴定CD4⁺T细胞新亚群——ThK细胞
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表达颗粒酶K的独特CD4⁺T细胞亚群，对T细胞介导的肠道炎症至关重要
CD4⁺ T 细胞是适应性免疫系统的“核心指挥官”，传统上根据其特异表达的细胞因子和功能被划分为 Th1、Th2、Th17 和 Tfh 等经典亚群，每个亚群都有专属的核心转录因子，介导不同类型的免疫应答。颗粒酶家族蛋白此前主要发现于具有杀伤功能的免疫细胞中，其中颗粒酶 K（granzyme K，GZMK）在 CD4⁺ T 细胞中的表达缺乏系统鉴定。2026 年 4 月 2 日，西湖大学医学院董晨院士团队（清华大学免疫所博士生谢天为论文第一作者）在 Nature Immunology 期刊发表了题为：A unique CD4⁺ T cell subset expressing granzyme K is regulated by transcription factor EOMES and important for T cell-mediated intestinal inflammation 的研究成果。该研究鉴定出一种以高表达颗粒酶 K（GZMK）为特征的新型 CD4⁺ 辅助 T 细胞亚群——ThK 细胞，并系统揭示了其由转录因子 EOMES 调控的特异机制及其在肠道炎症中的关键作用。这一发现不仅丰富了 CD4⁺ T 细胞的功能分类体系，还为炎症性肠病等慢性炎症疾病的免疫治疗提供了新思路。为探究肠道炎症中 CD4⁺ T 细胞的异质性，研究团队首先对炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病）患者与健康人群的单细胞 RNA 测序公开数据进行了分析，发现了一群“与众不同”的 CD4⁺ T 细胞。这类细胞高表达 GZMK，但不伴随 Th1、Th2、Th17、Tfh 和 Treg 等经典亚群特征标记的高表达，也不与另一类颗粒酶 GZMB 明显共表达，拥有独特的分子“身份标识”。对溃疡性结肠炎患者黏膜活检样本的分析进一步证实，疾病活动期患者肠道黏膜中 GZMK 表达量显著升高，提示该细胞群体可能与肠道炎症密切相关。值得关注的是，在人类泛癌（pan-cancer）单细胞数据中，同样能检测到这类高表达 GZMK 的 CD4⁺ T 细胞，表明它并非肠道炎症专属，而是在炎症、肿瘤等多种病理环境中广泛存在的细胞群体。
为弄清该细胞的真实“面目”，研究团队借助小鼠 T 细胞诱导性结肠炎模型，对这群高表达 Gzmk 的 CD4⁺ T 细胞进行了全面的体内功能和特征分析。实验发现，高表达 Gzmk 的 CD4⁺ T 细胞在健康小鼠结肠中十分罕见，但在结肠发生炎症时会大量产生；同时，它几乎不表达 T-bet、GATA3、RORγt、BCL6、FOXP3 等经典 CD4⁺ T 细胞亚群的关键转录因子，进一步证明其独特性。基于此，研究团队将这群高表达 Gzmk 的 CD4⁺ T 细胞命名为——ThK 细胞。更重要的是，ThK 细胞的分化独立于经典路径。研究证实，敲除 Th1 分化的关键转录因子 Tbx21（编码 T-bet）、Th2 的关键转录因子 Stat6 均不会削弱 ThK 细胞的产生；而敲除 Th17 的关键转录因子 Rorc（编码 RORγt）反而会促进 ThK 细胞的分化。此外，ThK 细胞与之前报道的 CD4⁺ CD8α⁺ 细胞毒性T细胞在表达特征和调控机制上存在显著差异，显示出其独特的生物学特性。研究团队进一步锁定了 ThK 细胞的“核心开关”——转录因子 EOMES。研究发现，Eomes 是 ThK 细胞中显著高表达的基因，且在人和小鼠的 CD4⁺ T 细胞中，Eomes 与 Gzmk 均呈现高度共表达。表观遗传学分析显示，ThK 细胞具有独特的染色质开放状态，Eomes 基因的启动子和增强子区域在ThK细胞中高度开放，其结合基序（motif）也在 ThK 细胞的染色质差异可及区域中显著富集。进一步实验确认，EOMES 对 ThK 细胞的分化兼具充分性和必要性：体外过表达 EOMES 即可驱动 CD4⁺ T 细胞激活 Gzmk、Prf1 等 ThK 细胞核心基因的表达，形成 ThK 转录程序；而在小鼠体内特异性敲除 CD4⁺ T 细胞中的 Eomes，则可阻断 ThK 细胞的产生，并显著下调相关特征基因的表达。CUT&Tag 实验证实，EOMES 可直接结合 Gzmk、Prf1 等基因的调控区域，激活其转录。此外，EOMES 还能通过抑制 Tbx21、Gata3、Rorc 等基因的表达，限制 CD4⁺ T 细胞向其他经典亚群分化，从而维持 ThK 细胞的独特身份。功能实验进一步揭示了 ThK 细胞是驱动肠道炎症的关键效应细胞。在小鼠结肠炎模型中，通过敲除 Eomes 阻断 ThK 细胞产生后，小鼠的肠道炎症显著缓解。研究还发现，ThK 细胞的核心转录程序具有高度的物种保守性和疾病普适性，在人和小鼠的多种疾病模型（包括自身免疫病、病毒感染和肿瘤）中均能检测到该细胞群体，且核心特征基因高度保守。综上所述，这项研究明确了 ThK 细胞是一个新型 CD4⁺ T 细胞亚群，系统阐明了 EOMES 是其核心转录因子，证实了其在肠道炎症中的关键致病作用，并揭示了该细胞在多种病理环境中的广泛存在。这一发现不仅进一步丰富了 CD4⁺ T 细胞功能亚群的分类体系，也为慢性炎症性疾病治疗提供了新的潜在靶点，为开发精准免疫干预策略奠定重要基础。董晨教授长期深耕 CD4⁺ T 细胞功能调控领域，在 T 细胞分化研究中取得系列开创性成果。其团队于 2005 年鉴定 Th17 细胞为独立 CD4⁺ T 细胞亚群【1】，2008 年率先提出 Tfh 细胞为独立亚群【2】，并于 2009 年发现 Tfh 细胞分化的关键转录因子 BCL6【3】，这些发现为解析 CD4⁺ T 细胞的分类体系、分化调控网络及炎症与自身免疫疾病的发病机制奠定了重要基础。Th17 和 Tfh 细胞的定义在 2021 年被 Nature Reviews Immunology评为“免疫学过去 20 年最重要的 20 项突破”中的两项【4、5】，还在 2022 年被 Nature Milestones 列入 T 细胞领域历史上的 20 个重大里程碑【6、7】。此次 ThK 细胞的鉴定，是董晨团队在该领域的又一突破，进一步拓展了 CD4⁺ T 细胞的功能分类图谱。https://www.nature.com/articles/s41590-026-02479-61. H. Park, Z. Li, X. O. Yang, S. H. Chang, R. Nurieva, Y. H. Wang, Y. Wang, L. Hood, Z. Zhu, Q. Tian, C. Dong: A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol, 2005, 6(11):1133-41.2. R. I. Nurieva, Y. Chung, D. Hwang, X. O. Yang, H. S. Kang, L. Ma, Y. H. Wang, S. S. Watowich, A. M. Jetten, Q. Tian, C. Dong: Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages. Immunity, 2008, 29(1):138-49.3. R. I. Nurieva, Y. Chung, G. J. Martinez, X. O. Yang, S. Tanaka, T. D. Matskevitch, Y. H. Wang, C. Dong: Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells. Science, 2009, 325(5943):1001-5.4. C. Dong: Defining the T(H)17 cell lineage. Nat Rev Immunol, 2021, 21(10):618.5. S. Crotty: Revealing T follicular helper cells with BCL6. Nat Rev Immunol, 2021, 21(10):616-7.6. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00051-47. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00052-3为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。
